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    糖尿病是终末期肾炎的独立危险因素
    发布:肾病内科 阅读次数:665 时间:2020-08-27
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    糖尿病肾病(DKD)是糖尿病严重的微血管并发症,已成为终末期肾脏病(ESKD)的常见原因,亦是糖尿病(DM)患者主要死因之一。USRDS报告中,对各种病因导致ESKD的5年生存率的分析表明,不论是接受血液透析、腹膜透析,还是肾移植治疗,DM的肾病患者的生存预后都是最差的。因此掌握DM引起肾病的机制、征兆及治疗对DKD患病的预后极为重要。

    一、糖尿病引起肾病的机制

    与血糖相关的代谢紊乱和血液动力学改变,尤其是肾小球高滤过、高压力和高灌注在DKD中起关键作用,是DM器官损害包括DKD的主要发病机制。DKD是多因素作用的结果。糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、炎症反应、细胞因子及氧化应激的参与、蛋白激酶途径、遗传因素及自噬因素等均参与糖尿病发生、发展。

    总的来说,高血糖影响携带有可疑DKD倾向的患者导致代谢和血流动力学的紊乱,引起肾小球的高滤过;晚期糖基化终末产物、氧化应激和各种各样的细胞因子相互作用引起肾脏损伤。单一因素来预测DKD的发生及进展是不足够的,影响DKD的发病和进展受的因素总结如图所示。

    图1 糖尿病肾病进展的影响因素。
    注:DKD:糖尿病肾病;IL:白介素;TNF:肿瘤坏死因子;NF:核转录因子。

    二、糖尿病引起肾病的征兆,如何及时发现

    大样本数据分析表明,早期DKD患者的全因死亡率是单纯DM患者的1.79倍,前者男性预期寿命少10.2年,女性少11.7年。早期诊断和早期干预是DKD良好预后的关键,因此早期及时发现DKD征兆是十分必要的。

    DKD主要特征是:长期无临床症状及表现的DM阶段,然后进入不同阶段有肾脏表现的时期,包括初始的高滤过期、正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期间、临床糖尿病肾病期、终末肾脏疾病期。其中微量白蛋白尿(30~300 mg/24h)被看做是DM的早期临床表现,而大量白蛋白尿则代表着DM的临床进展。上述变化变化在1型DM中较典型,而在部分2型DM中并不典型,甚至存在蛋白尿阴性的DKD的患者。故预估肾小球滤过率(eGFR)及蛋白尿是临床上推荐用于诊断及监测DKD的重要指标,而不是单纯以蛋白尿为诊断标准。DKD的定义是指持续性白蛋白尿(尿蛋白/肌酐比值(UACR)高于30mg/g)和(或)eGFR下降(低于60ml/min/(min.1.73m2)),同时排除其他慢性肾脏病(CKD)所作出的临床诊断。值得注意的是,以下情况应考虑非DM:活动性尿沉渣异常(血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿)、短期内eGFR迅速下降、不伴视网膜病变(特别是1型糖尿病)、短期内UACR迅速增高或肾病综合征。视网膜病变并非诊断2型DM患者DKD的必备条件。病理诊断为DKD的金标准,病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查,但不推荐DM患者常规行肾脏穿刺活检。ADA推荐:患者应该在诊断2型DM后每年监测肾功能,主要监测指标为尿白蛋白排泄率及血肌酐水平,1型糖尿病患者应当在确诊后5年之内每年筛查肾脏病,若存在肾功能损害或肾脏病进展风险等监测应更为严密。ADA推荐可采用随机或晨尿尿液样本,其结果可用尿白蛋白浓度(mg/L)或UACR(mg/g)表示,在3~6个月内收集3次尿液样本,其中2次为阳性判定为阳性结果,但需要避开尿蛋白排泄增加的情况如:尿路感染、血尿、急性发热、剧烈运动、短期内明显的血糖升高、未控制的高血压、心力衰竭等。

    但由于部分糖尿病患者在糖尿病肾病的发生过程中没有出现蛋白尿,或者从微量白蛋白尿到大量蛋白尿的进展过程,且血肌酐水平受多种因素影响,因此众多研究旨在寻找新的指标以提高糖尿病肾病的早期诊断准确性并进行危险分层。有研究显示:2型DM合并视网膜病变较不合并视网膜病变的患者肾脏病的进展更快;胱抑素C可显著提高DKD患者罹患ESKD风险的预测价值,血胱抑素C水平能较准确反应早期肾功能的下降及DKD肾功能的变化;除此之外,当前发现的可能用于临床诊断及监测DKD的生物标志物包括血生物标志物如:可溶性肿瘤坏死因子α受体、可溶性Fas配体等,以及尿液生物标志物如:Ⅳ型胶原蛋白、结缔组织生长因子、血管紧张素转换酶Ⅱ等,也有研究尿蛋白代谢组学及分析尿外泌体来鉴定肾病风险,然而目前尚未能有一种技术适用于所有的DM患者。

    三、如何阻断糖尿病肾病导致终末期肾炎的进程

    1、改变不良生活方式:营养:推荐蛋白摄入量约0.8 g/kg /d ,过高的蛋白摄入(如>1.3 g/kg /d)与蛋白尿升高、肾功能下降、心血管及死亡风险增加有关,低于0.8g/kg /d的蛋白摄入并不能延缓DKD进展,已开始透析患者蛋白摄入量可适当增加。蛋白质来源应以优质动物蛋白为主,必要时可补充复方α-酮酸制剂。同时应限制钠盐摄入,食盐每日摄入量控制在6g以内,合并高血压应更严格限制钠盐,限盐可有效增强RAAS的降压及抗尿蛋白作用。除外,患者应注重合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟限酒及适当运动等。

    2、控制血糖: 血糖控制欠佳与DKD的发生、发展密切相关,因此优化血糖控制尤为重要。但DKD患者血糖控制应遵循个体化原则,糖化血红蛋白(HAb1c)目标值一般不超过7%,但对于年轻、新诊断、无合并症或并发症的2型DM患者,应尽早更严格血糖控制,建议HAb1c控制目标小于6.5%以降低DM并发症风险,但对于老年、有低血糖风险、合并症或生存期受限的患者,2012KDOQI指南认为强化降糖不能减少心血管终点事件风险,反而增加低血糖致死风险,故目标值适量放宽至7-9%。于CKD患者而言,低血糖风险比高血糖更大。因此血糖控制需纳入年龄、体重、CKD严重程度等多种因素综合考虑。对于降糖药物的选择,应结合肾功能分期即eGFR。对于CKD1-2期,所有降糖药可并不需要减量;CKD5期的患者仅瑞格列奈、那格列奈及利格列汀等口服类降糖药和胰岛素可使用;近期研究表明SGLT2抑制剂有降糖之外的肾脏保护作用,GLP-1受体激动剂亦可能延缓DKD进展。约1/3胰岛素经肾脏代谢,肾功能损害可减少胰岛素需求量,故在CKD尤其是晚期或接受肾脏替代治疗的患者中需注意调整胰岛素用量,避免低血糖发生。

    3、控制血压:合理降压可控制糖尿病肾病的发生和进展。一般糖尿病合并高血压患者的降压目标应低于130/80 mmHg;老年或伴严重冠心病的糖尿病患者,可采取相对宽松的降压目标值。五类降压药物(ACEI、ARB、利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂)均可用于糖尿病患者,以前两类为糖尿病降压治疗药物中的核心用药,但不主张ACEI和ARB联用,且RAAS药物治疗期间需检测血肌酐、血钾水平,用药两个月内血清肌酐升高幅度>30%常常提示肾缺血,应停用ACEI/ARB类药物,临床研究显示在血清肌酐≤265 μmol/L(3.0 mg/dl)的患者应用 ACEI/ARB类药物是安全的。

    4、控制蛋白尿:对 糖 尿 病 伴 高 血 压 且 UACR>300 mg/g 或 eGFR<60 ml/min /1.73 m2的患者,强烈推荐ACEI或ARB类药物治疗。对于这类患者,ACEI/ARB类药物不仅减少心血管事件,而且延缓肾病进展,包括ESKD的发生。合理的降压治疗可延缓DKD的发生和进展。2015年ADA指南提出对不伴高血压和ACR正常的DM患者,ACEI/ARB不能延缓肾病进展、且可能增加心血管风险,不建议ACEI/ARB作为DKD的一级预防。另外,新型低分子肝素类似物—舒洛地特、血管扩张剂如前列腺素、中药提取物百令、大黄、雷公藤等在对蛋白尿、血管内皮、微炎症状态等可能有所裨益。

    5、降脂治疗:高脂血症是DM代谢紊乱的突出表现,积极纠正脂质代谢紊乱意义重大。2018 ADA 指南推荐:绝大部分DM患者需要他汀治疗, 无论基线水平如何。推荐降低LDL-C作为首要目标,非HDL-C作为次要目标。治疗目标将LDL降低至2.6mmol/L以下,TG降低至1.7mmol/L以下。推荐降低 LDL-C 作为首要目标。依据患者ASCVD 危险高低,推荐将 LDL-C 降至目标值(A)•临床首选他汀类调脂药物(A)。LDL-C目标值:极高危<1.8 mmol/L,高危<2.6 mmol/L;•起始宜应用中等强度他汀,根据个体调脂疗效和耐受情况,适当调整剂量,若胆固醇水平不能达标,与其他调脂药物联合使用(B)•如果LDL-C基线值较高,现有调脂药物标准治疗3个月后,难以使LDL-C降至所需目标值,则可考虑将 LDL-C 至少降低 50%作为替代目标;(B)•如果空腹TG≥5.7 mmol/L,为了预防急性胰腺炎,首先使用降低TG的药物(C)。

    尽管DKD目前尚无完全有效的治疗措施,但鉴于部分DKD患者在特定条件的可以发生逆转的事实,早期发现、早期诊断、早期干预确实可以获得实质性的高质量存活,减少并发症的发生。在早期干预中,除了医生管理外,全面的健康管理宣教、发挥以患者为主体的疾病自我管理对病情进展和预后的影响同样关键。(严苗)